中山一院神经外科张弩教授课题组揭示在脑胶质
膜受体EGFR扩增以及其下游的络氨酸激酶信号通路激活是脑胶质瘤的显著特点之一，但维持脑胶质瘤中EGFR持续细胞膜定位以及EGFR信号通路激活的机制仍未完全明了。
近日，中山一院神经外科张弩教授课题组发现来自于EGFR基因的14、15外显子的环状RNA环状circ-EGFR在脑胶质瘤干细胞系（BITC）中显著高表达，临床研究结果显示低表达circ-EGFR患者预后更好，提示其作为一个促癌基因的可能性。课题组通过对circ-EGFR进行预测分析，发现环状RNA中包含一个开放的无限阅读框，可以滚环翻译一个新的蛋白质复合体Rolling-translated EGFR （rtEGFR）。机制研究发现，rtEGFR通过结合EGFR维持EGFR膜定位而持续激活致癌EGFR信号通路，进而促进BITC发生和进展。在动物实验中，circ-EGFR缺失抑制了BTIC的致瘤性，提高了尼妥珠单抗治疗GBM的效率，表明rtEGFR在EGFR驱动的GBM中起重要作用。
本研究首次系统性报道了真核生物中无限滚环翻译模式产生的功能性蛋白质。由于circ-EGFR在BTIC中相对于正常星形胶质细胞或神经干细胞(NSC)有选择性表达，为单克隆抗体或小分子抑制剂靶向GBM中rtEGFR提供了新的治疗策略（图1）。
近日，中山一院神经外科张弩教授课题组发现来自于EGFR基因的14、15外显子的环状RNA环状circ-EGFR在脑胶质瘤干细胞系（BITC）中显著高表达，临床研究结果显示低表达circ-EGFR患者预后更好，提示其作为一个促癌基因的可能性。课题组通过对circ-EGFR进行预测分析，发现环状RNA中包含一个开放的无限阅读框，可以滚环翻译一个新的蛋白质复合体Rolling-translated EGFR （rtEGFR）。机制研究发现，rtEGFR通过结合EGFR维持EGFR膜定位而持续激活致癌EGFR信号通路，进而促进BITC发生和进展。在动物实验中，circ-EGFR缺失抑制了BTIC的致瘤性，提高了尼妥珠单抗治疗GBM的效率，表明rtEGFR在EGFR驱动的GBM中起重要作用。
本研究首次系统性报道了真核生物中无限滚环翻译模式产生的功能性蛋白质。由于circ-EGFR在BTIC中相对于正常星形胶质细胞或神经干细胞(NSC)有选择性表达，为单克隆抗体或小分子抑制剂靶向GBM中rtEGFR提供了新的治疗策略（图1）。
图1：rtEGFR在BTIC中维持EGFR膜定位并持续激活EGFR信号通路
本研究成果 “Rolling-translated EGFR Variants Sustain EGFR Signaling and Promote Glioblastoma Tumorigenicity”在线发表于国际知名学术期刊 NEURO-ONCOLOGY（IF=10.247，JCR一区），中山一院为第一作者单位和唯一通讯作者单位，第一作者为我院博士后刘翼、李中军和研究助理张茂雷，唯一通讯作者为中山一院神经外科张弩教授。
上述研究工作得到国自然基金、国家重点研发计划等项目的资助。张弩教授课题组长期致力于中枢神经系统肿瘤的致病机理与诊疗新策略相关研究，已在该领域发表多篇高水平论文，获得包括国家自然科学基金优秀青年基金、国家重点研发青年科学家项目、广东省特支计划领军人才、附属第一医院“三个三”工程等项目资助。（神经外科）
【来源：中山大学附属第一医院】
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